Clementia met au point des traitements novateurs pour des troubles osseux ultra-rare et d’autres maladies.

 

Notre expertise consiste à transposer la science en médicament et à offrir des traitements novateurs à des patients qui se trouvent sans option thérapeutique. Nous sommes en train de développer notre principal produit candidat, le palovarotene, un agoniste oral hautement sélectif du récepteur gamma de l’acide rétinoïque (RARγ), pour le traitement de la fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) et des ostéochondromes multiples (OM), deux maladies osseuses ultra-rares et invalidantes. Nous évaluons aussi d’autres maladies qui pourraient bénéficier d’un traitement par le RARγ.

Les membres de notre équipe s’engagent à déployer tous leurs talents et leur expertise pour réaliser des avancées scientifiques et développer éventuellement un portefeuille d’options de traitements novateurs et efficaces pour les patients qui se trouvent actuellement sans option thérapeutique.

 

Mode d’action du palovarotene

Le palovarotene pour la FOP

La FOP est une maladie ultra-rare et gravement invalidante caractérisée par une ossification hétérotopique (OH), autrement dit une croissance osseuse anormale dans les muscles, les tendons et les ligaments, pour laquelle on ne dispose actuellement d’aucun traitement. La formation d’OH est souvent précédée par un incident inflammatoire appelé une poussée. On a montré que le palovarotene inhibe les systèmes de messager secondaire dans la voie des protéines osseuses morphogénétiques (BMP), qui favorise la formation osseuse. Les études précliniques ont montré que le palovarotene peut bloquer la formation osseuse à des endroits anormaux.

Clementia a lancé le recrutement de patients pour l’essai pivot de phase 3 MOVE, une étude multicentrique comportant un seul groupe de traitement, visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité du palovarotene dans la FOP. En savoir plus sur l’essai MOVE..

Nous avons également mené un programme de phase 2, qui a évalué quatre schémas posologiques différents du palovarotene. Les résultats obtenus dans le cadre de ce programme clinique adaptatif ont fourni des informations pour le schéma posologique chronique du palovarotene dans notre essai de phase 3. En plus, nous menons une étude d’histoire naturelle, qui servira de groupe témoin externe pour notre programme de phase 3.

Le palovarotene a reçu la désignation de « médicament orphelin » pour la FOP de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. De plus, le palovarotene a reçu les désignations de « traitement accéléré » et de « percée thérapeutique » pour la FOP de la FDA, ainsi que celle de « médicament orphelin » pour le traitement de la FOP de l’UE.

 

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La FOP est causée par une mutation dans le gène ACVR1 qui code pour le récepteur ACVR1/ALK2. Ce récepteur fait partie de la voie de signalisation des protéines osseuses morphogénétiques, ou BMP. Il joue un rôle critique dans la régulation du développement et de la croissance du cartilage et des os. La mutation conduit à une activité accrue du récepteur ACVR1/ALK2. Le récepteur muté et hyperactif conduit à une phosphorylation excessive des protéines Smads 1/5/8 et à un renforcement des signaux envoyés au noyau induisant une formation osseuse hétérotopique. Le palovarotene, un agoniste sélectif du RARγ, diminue la phosphorylation et les niveaux des protéines de signalisation Smad 1/5/8, réprimant l’excès de signalisation BMP, ce qui pourrait potentiellement prévenir la formation osseuse hétérotopique.

Les études effectuées avec des agonistes sélectifs du RARγ dans des modèles précliniques de la FOP ont montré:

  • Une inhibition de nouvelles formations osseuses quand le traitement a été instauré à un stade aussi tardif que 6 jours après le traumatisme, suggérant qu’il existe une période propice à l’intervention thérapeutique après le début d’une poussée;
  • Aucun effet de rebond après le retrait des agonistes du RARγ, ce qui veut dire que l’inhibition de la formation osseuse a duré au-delà de la période de traitement; et,
  • Le traitement par l’agoniste du RARγ semble avoir provoqué une réversion des cellules souches mésenchymateuses induites (les cellules squelettiques qui se trouvent traditionnellement dans la moelle osseuse) en tissu mou non squelettique.

Publications à l’appui:

Shimono et. al. Potent Inhibition of Heterotopic Ossification by Nuclear Retinoic Acid Receptor γ Agonists. Nat Med. 2011 Apr; 17(4): 454–460.

Kaplan FS, Shore EM. Derailing heterotopic ossification and RARing to go. Nature Medicine 2011;17(4):420-421.

Efficacy and Safety of Palovarotene in Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP): A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study [Présentation d’une affiche à la réunion annuelle de 2017 de l’American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR)]

Assessment Tools of Physical and Functional Disability in Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) [Présentation d’une affiche à la réunion annuelle de 2017 de l’American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR)]

Efficacy and Safety of Palovarotene in Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study (Présentation d’une affiche à la 13e réunion de l’International Skeletal Dysplasia Society [ISDS], 2017)

Le palovarotene pour les OM

Clementia travaille également sur le développement clinique du palovarotene chez les patients atteints d’ostéochondromes multiples (OM), une maladie génétique musculosquelettique ultra-rare dans laquelle de multiples tumeurs bénignes, également appelées ostéochondromes (OC) ou exostoses ostéocartilagineuses, se développent sur les os. Il n’existe actuellement aucun traitement médical approuvé pour les OM. L’ablation chirurgicale est actuellement le seul traitement disponible pour les OC symptomatiques. Toutefois, une intervention chirurgicale comporte le risque de voir survenir des complications graves.

Clementia a lancé un essai multicentrique mondial de phase 2 à répartition aléatoire, contrôlé par placebo, appelé MO-Ped, au cours de l’année 2018. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du palovarotene chez les patients atteints d’OM et présentant les mutations génétiques confirmées EXT1 ou EXT2. En savoir plus sur l’essai MO-Ped.

Le palovarotene a reçu la désignation de « médicament orphelin » pour les OM de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.

Les OM sont causés par des mutations dans les exostosines (EXT) 1 ou 2, qui sont nécessaires pour l’ajout d’héparane sulfate aux protéines de la surface cellulaire. Un déficit en héparane sulfate est associé à une augmentation de la voie de signalisation BMP et des protéines Smad 1/5/8, à une formation localisée de cartilage et au développement d’OC. En 2017, une équipe dirigée par le Dr. Maurizio Pacifici a rapporté pour la première fois qu’un inhibiteur de la voie BMP pouvait prévenir la formation d’OC dans un modèle de souris d’OM justifiant l’utilisation du palovarotène pour le traitement des OM. Il a été démontré que le palovarotène pouvait inhiber la signalisation de la voie BMP et le développement d’OC dans un modèle de souris d’OM. L’effet du palovarotène sur la formation des OCs chez l’humain est présentement évalué dans le cadre d’un essai clinique en espérant que cette approche puisse diminuer la formation d’OC, les difformités et les limitations fonctionnelles chez les enfants atteints d’OM.
Inubushi et al. JCI Insight. 2017;2(15)

Publications:

Unsuspected osteochondroma-like outgrowths in the cranial base of Hereditary Multiple Exostoses patients and modeling and treatment with a BMP antagonist in mice. PLoS Genet. 2017; 13, e1006742, Pacifici, M. et al.

Efficacy of Palovarotene Oral Treatment on Prevention of Osteochondroma Formation in the Fsp1-Ext1CKO Mouse Model of Multiple Osteochondromas (Présentation orale à la réunion annuelle de 2017 de l’American Society for Bone and Mineral Research [ASBMR])

Efficacy of palovarotene on prevention of osteochondroma formation in the Fsp1-Ext1 conditional knockout mouse model of Multiple Osteochondromas (MO) (Présentation d’une affiche à la 13e réunion de l’International Skeletal Dysplasia Society [ISDS], 2017)

Inubushi T, Nozawa S, Matsumoto K, Irie F, Yamaguchi Y. Aberrant perichondrial BMP signaling mediates multiple osteochondromagenesis in mice. JCI Insight. 2017;2(15). doi:10.1172/jci.insight.90049

Le palovarotene pour la kératoconjonctivite sèche

La kératoconjonctivite sèche, l’une des maladies oculaires les plus courantes, est une maladie dans laquelle la production de larmes dans l’œil n’est pas adéquate. Les options de traitement actuellement disponibles pour la kératoconjonctivite sèche ne traitent pas la maladie sous-jacente, mais plutôt les symptômes qui lui sont associés. Ces traitements englobent des larmes artificielles, des lubrifiants, des médicaments anti-inflammatoires (y compris des stéroïdes topiques), de la cyclosporine topique (générique), Restasis® (émulsion de cyclosporine), Xiidra® (solution ophtalmique à base de lifitégrast), des dispositifs de rétention des larmes (bouchons méatiques empêchant l’écoulement des larmes), des antihistaminiques topiques et des stabilisateurs de mastocytes.

Les informations scientifiques sur le rôle des récepteurs RARγ en tant que médiateurs des effets anti-fibrotiques dans l’œil, nos propres études in vivo avec le palovarotene, ainsi que les données historiques appuyant les avantages cliniques des rétinoïdes dans la kératoconjonctivite sèche, fournissent toutes des arguments robustes pour le développement d’une formulation de gouttes oculaires à base de palovarotene comme traitement de la kératoconjonctivite sèche. En 2018, nous avons débuté un essai clinique d’une solution ophtalmique de palovarotène.

Publications:

Efficacy of a RARγ selective agonist eye drop formulation on improvement of tear production and corneal fluorescein staining in the BTX-B mouse model of dry eye disease [Présentation d’une affiche à la réunion EVER 2017]

Les autres agonistes du RARγ

Nous pensons que les agonistes du RARγ représentent une classe de composés dotés d’un vaste potentiel thérapeutique, comparable à celui d’autres hormones comme les corticostéroïdes. Nos plans consistent à exploiter pleinement ce potentiel, à l’interne et en partenariat avec d’autres.

Notre travail dans la FOP, les OM et les troubles oculaires, ainsi que la recherche visant à élucider la biologie des agonistes du RARγ dans une variété de systèmes cellulaires, nous ont apporté des connaissances uniques sur les effets biologiques des agonistes du RARγ et leurs applications thérapeutiques potentielles. Nous pensons que les agonistes sélectifs du RARγ ont un potentiel thérapeutique inexploité substantiel, à cause de leurs activités potentiellement anti-fibrotiques, induisant une régénération et une réparation tissulaire, et compte tenu de leur profil d’innocuité.

Dans le cadre d’une convention avec Galderma, nous avons acquis des licences pour exploiter plusieurs nouveaux agonistes du RARγ de prochaine génération de leur portefeuille, qui pourraient être utilisables dans différentes maladies. Les agonistes du RARγ pourraient aussi avoir un potentiel thérapeutique dans d’autres indications, comme celles qui sont caractérisées par une fibrose ou une cicatrisation excessive, que nous explorons dans des études précliniques.