La fibrodysplasie ossifiante progressive

La fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) est une maladie chronique progressive ultra-rare et gravement invalidante, dans laquelle les tissus mous se transforment en filaments, rubans et feuillets osseux extrasquelettiques. Ce développement d’os dans des endroits anormaux s’appelle l’ossification hétérotopique ou OH. La prévalence estimée de la FOP est de seulement 1,3 cas par million de personnes – moins de 1 000 personnes dans le monde ont un diagnostic clinique confirmé.

Les personnes touchées vivent avec des épisodes fréquents, douloureux et récurrents de gonflement des tissus mous, appelés poussées, qui précèdent souvent la croissance osseuse. Ces poussées commencent typiquement dans la prime ou la petite enfance et se poursuivent tout au long de la vie d’une personne. Les poussées peuvent survenir spontanément ou après certains types de traumatismes. La plupart des personnes atteintes sont confinées à un fauteuil roulant dans la trentaine et présentent un risque de mortalité précoce dans la quarantaine à cause du syndrome d’insuffisance thoracique occasionné par l’OH dans la cage thoracique ou autour de celle-ci.

Causes et symptômes

La FOP est causée par une mutation dans le gène ACVR1 qui code pour le récepteur ACVR1/ALK2 situé à la surface des cellules. Ce récepteur fait partie de la voie de signalisation des protéines osseuses morphogénétiques, ou BMP, au sein des cellules. Il joue un rôle critique dans la régulation du développement et de la croissance du cartilage et des os. Cette mutation conduit à une activité accrue du récepteur ACVR1/ALK2, entraînant une signalisation excessive dans la voie BMP, ce qui cause une croissance osseuse dans des régions anormales du corps.

À la naissance, toutes les personnes atteintes de FOP ont une malformation bilatérale caractéristique de l’orteil, dans laquelle les gros orteils sont plus courts et courbés vers l’intérieur, ce qui leur donne l’apparence d’un oignon (hallux valgus). Plus de la moitié des personnes touchées ont aussi des pouces plus courts (brachydactylie). Le dépistage génétique de la FOP peut confirmer ou éliminer une suspicion clinique de FOP, ce qui est extrêmement important parce qu’une erreur ou un retard de diagnostic peut avoir des conséquences graves.

Les épisodes douloureux et récurrents de gonflement des tissus mous appelés poussées précèdent souvent la formation osseuse hétérotopique. Ces poussées commencent typiquement dans la prime ou la petite enfance et peuvent survenir spontanément ou après un traumatisme, une élongation musculaire, un effort physique excessif, de la fatigue, des immunisations intramusculaires, des anesthésies de la mâchoire (injections de blocage nerveux) pour des traitements dentaires ou des infections pseudo-grippales. Les poussées peuvent consister en une combinaison de gonflements (légers à sévères, ou semblables à une tumeur), rougeurs, chaleur, douleur et faiblesse, ou une utilisation limitée des muscles et articulations.

Une formation osseuse dans la région de la mâchoire peut causer des difficultés d’élocution et d’alimentation, conduisant potentiellement à une malnutrition grave. Par ailleurs, une formation osseuse autour de la cage thoracique restreint l’expansion des poumons et du diaphragme, ce qui peut conduire à des problèmes de respirations potentiellement fatals.

Traitements actuels

Des stéroïdes et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont utilisés pour soulager le gonflement et la douleur associés aux poussées. Toutefois, ils n’empêchent pas le développement ultérieur d’os dans des endroits anormaux. Le recours à la chirurgie pour enlever le surplus osseux est contre-indiqué chez les patients atteints de FOP, car il entraîne une croissance osseuse explosive, limitant encore davantage la mobilité.

Comme les poussées de FOP sont souvent diagnostiquées à tort comme des tumeurs, il est important de reconnaître ces signes distinctifs, car cela peut aider à éviter de recourir à la chimiothérapie ou à d’autres interventions médicales inappropriées, comme des biopsies, qui exacerbent la nouvelle formation osseuse.

Les autres caractéristiques associées à la FOP comprennent

  • Courbure d’un doigt (clinodactylie)
  • Pouces plus courts (brachydactylie)
  • Cols du fémur (partie de l’os de la cuisse) courts et larges
  • Ostéochondromes (tumeur osseuse bénigne) – souvent dans la partie proximale ou supérieure du tibia (os large dans la partie inférieure à l’avant de la jambe)
  • Anomalies dentaires
  • Perte auditive

Un petit pourcentage de personnes atteintes de FOP ont des malformations sévères ou très légères des orteils ou des pouces, des manifestations neurologiques, des affections oculaires ou des cheveux clairsemés.

Les ostéochondromes multiples (OM)

Les ostéochondromes multiples (OM), aussi appelé exostoses multiples héréditaires ou EMH, sont une maladie chronique ultra-rare, gravement invalidante et progressive dans laquelle de multiples tumeurs osseuses bénignes, aussi appelées ostéochondromes (OC) ou exostoses ostéocartilagineuses, se développent sur les os. On estime que la maladie des OM touche environ 20 personnes par million.

Causes et symptômes

Les OM sont causés par des mutations entraînant une perte de fonction dans les gènes de l’exostosine 1 (EXT1) et de l’exostosine 2 (EXT2). Les gènes EXT codent pour des enzymes (glycosyltransférases) qui synthétisent les chaînes moléculaires de sulfate d’héparane qui s’attachent sur des protéines appelées protéoglycanes (HSPG). Des diminutions ou une absence d’HSPG provoquent des augmentations locales de certains types spécifiques de protéines de signalisation – principalement des protéines osseuses morphogénétiques (BMP) et des Smads. Une production accrue de ces protéines finit par provoquer un bourgeonnement anormal d’ostéochondromes au niveau des cartilages de conjugaison osseux (plaque de croissance).

Les OMs sont typiquement diagnostiqués au cours de la petite enfance, les OC étant visibles à un âge médian de trois ans au diagnostic. Ces OC consistent en un capuchon cartilagineux semblable à un cartilage de conjugaison recouvrant une base osseuse. Ils commencent comme une excroissance à partir des cartilages de conjugaison, mais se détachent fréquemment de ceux-ci à mesure que l’enfant grandit. Les OC se forment à l’extrémité de la plupart des os longs (tels que l’avant-bras ou le fémur) et sur les os plats (tels que les hanches, les omoplates ou les côtes). Ils apparaissent souvent comme des masses pendant un examen clinique. L’image ci-dessous illustre l’apparence des OC sur un os long.

Image courtesy of MHE Center at the Paley Orthopedic and Spine Institute

Les symptômes des OM varient d’une personne à l’autre. Les symptômes comprennent diverses anomalies squelettiques comme une courte taille, des déformations articulaires, des courbures osseuses, des disparités de longueur entre les membres et une ostéo-arthrite d’apparition précoce. Il en résulte des problèmes fonctionnels et une morbidité à cause de la douleur, d’une réduction de la mobilité et de l’amplitude de mouvement des articulations, d’un pincement des vaisseaux sanguins, des nerfs, des tendons et d’une compression de la moelle épinière. Parmi les patients atteints d’OM, 70 pour cent subissent plusieurs interventions chirurgicales, parfois plus de 20, pour enlever les OC ou corriger les difformités. Chez 2 à 5 pour cent des patients atteints d’OM, les OC deviennent cancéreux pendant la vie adulte.

Traitements actuels

Parmi les patients atteints d’OM, 70 pour cent subissent plusieurs interventions chirurgicales, parfois plus de 20, pour enlever les OC ou corriger les difformités. Chez 2 à 5 pour cent des patients atteints d’OM, les OC deviennent néoplasiques pendant la vie adulte.

Une fois la croissance osseuse terminée à la fin de l’adolescence et au début de l’âge adulte, il ne se forme plus de nouveaux OC; toutefois, les OC existants peuvent causer une morbidité substantielle. La gravité des OM a été classée en fonction du nombre d’OC détectés à un âge donné, ainsi que du nombre de sites ayant des difformités ou des limitations fonctionnelles. Toutefois, il est difficile de déterminer à l’avance qui est susceptible d’être atteint de la forme la plus grave.

La kératoconjonctivite sèche

La kératoconjonctivite sèche est une maladie dans laquelle l’œil n’a pas une production adéquate de larmes. La kératoconjonctivite sèche est l’une des maladies oculaires les plus courantes. Les estimations générales quant à la prévalence de la kératoconjonctivite sèche sont de 14,5 pour cent. Ce trouble est surtout prévalent chez les femmes et les patients âgés, en particulier chez les femmes en ménopause ou postménopausées.

La kératoconjonctivite sèche est caractérisée par une gêne oculaire (y compris des rougeurs, de l’abrasion ou des brûlures oculaires, et la sensation d’avoir des corps étrangers), des écoulements muqueux, des perturbations de la vision et une instabilité du film lacrymal. La kératoconjonctivite sèche avancée peut causer des douleurs, des ulcères ou des cicatrices sur la cornée, ainsi qu’une certaine perte de vision.

Il y a des causes primaires et secondaires de la kératoconjonctivite sèche, qui entraînent des perturbations de la stabilité du film lacrymal précornéen. Les causes primaires comprennent des troubles systémiques, tandis que les causes secondaires peuvent provenir de déséquilibres hormonaux, de conditions environnementales (températures extrêmes, faible humidité) et de maladies inflammatoires. Les autres facteurs de risque contribuant à la kératoconjonctivite sèche comprennent une forte utilisation d’écrans d’affichage, une chirurgie réfractive, le port de lentilles de contact et certains médicaments.

Les données suggèrent que les effets bénéfiques observés précédemment des rétinoïdes sur la santé oculaire s’exercent peut-être par le biais des récepteurs RARγ. Avec des agonistes tels que le palovarotene, qui sont sélectifs pour les récepteurs RARγ, il a été possible de reproduire complètement les effets de l’acide tout-trans rétinoïque dans un modèle ex vivo de fibrose cornéenne, tandis que les agonistes qui se lient préférentiellement aux récepteurs RARα ou RARβ n’avaient qu’un effet minime ou nul.